邹懿教授课题组在药物合成生物学研究领域再获重要进展

2020-01-14 09:15:42

  近日,药学院/中医药学院邹懿教授课题组在化学综合领域的国际旗舰期刊《Journal of the American Chemical Society》(《美国化学会志》(JACS), IF: 14.695)在线发表题为“Heterologous- and engineered- biosynthesis of nematocidal polyketide-nonribosomal peptide hybrid macrolactone from extreme thermophilic fungi”(极端嗜热真菌抗线虫聚酮-非核糖体肽杂合大环内酯类天然产物的异源和工程化生物合成)的研究论文。该篇论文是药学院/中医药学院建院以来的首篇JACS论文,实现了药学院/中医药学院在该期刊发表论文零的突破。
  植物寄生线虫引发的农作物病害每年在全球造成的经济损失约为1500亿美元。然而,由于植物寄生线虫对长期使用的化学药物已表现出较强的耐药性,因此,发现环境友好且活性高效的新型抗线虫天然产物,已成为生物防控线虫的亟需要求。来源于极端嗜热真菌T. thermophilus的天然产物thermolides,因其具有独特的聚酮-非核糖体肽杂合大环内酯结构和显著的抗植物寄生线虫活性,展现了良好的绿色农药开发价值。但是,由于存在T. thermophilus培养条件苛刻,thermolide活性组分在原始菌株中产量过低且不易化学全合成等难题,针对thermolides抗线虫药物的开发一直处于停滞状态。
  通过生物信息学分析、异源生物合成、化学喂养、代谢工程结合酶法合成等方法,邹懿教授课题组在T. thermophilus中鉴定了thermolides的生物合成基因簇(Thm); 证实了ThmB(NRPS)的末端缩合结构域(CT domain)负责关键的大环内酯结构的形成; 在明确了thermolides生物合成步骤的前提下,通过启动子改造和优化策略,实现了该类化合物在模式微生物中的高效生产;通过代谢工程与基因组挖掘结合组合生物合成改造,获得了一系列新型的thermolides类化合物。本研究为阐明极端环境微生物来源的天然产物独特合成模式提供了重要的参考依据,同时为后续thermolides抗线虫天然药物的开发奠定了坚实基础。
  西南大学为该论文成果的唯一完成单位,硕士生张金梅为本文第一作者,邹懿教授为通讯作者。药学院/中医药学院胡昌华和廖国建课题组为该工作提供了帮助。该项研究得到了国家自然科学基金委面上项目、西南大学生物学“双一流”建设项目以及“聚贤工程”人才启动项目等基金资助。邹懿教授还受到国家海外高层次人才青年项目以及重庆市留学生创新创业计划重点项目支持。